Роль фуллеренов в терапии болезней органов дыхания

Ширинкин С.В., Чурносов М.И, Карапетян Т.А.

Белгородский государственный университет. Медицинский факультет, кафедра медико-биологических дисциплин. Петрозаводский государственный университет. Медицинский факультет, кафедра семейной медицины.

Адрес: 308015, г. Белгород, ул. Победы 85. 185640, г. Петрозаводск, пр. Ленина 33.

 

Ширинкин С.В.

309340. Белгородская область, п. Борисовка, пер. Мирный 8-19

телефон:  8-47246-33314

8-9192871761

 

Чурносов М.И.

Карапетян Т.А.

 

Резюме. Болезни органов дыхания (БОД) являются серьезной медико-социальной проблемой здравоохранения России, в первую очередь из-за высокого уровня заболеваемости, инвалидности и смертности. Развитие медицинских нанотехнологий, в том числе с применением при БОД фуллеренов (C₆₀) с учетом их широкого спектра лечебных эффектов, возможности получения гидратированных форм C₆₀ для энтерального и парэнтерального введения в организм человека, и отсутствия данных об острых и хронических интоксикациях ими — все это открывает новые возможности в лечении и профилактики  патологий органов дыхания.

Ключевые слова: нанотехнологии, фуллерены, C_60, болезни органов дыхания.

Роль фуллеренов в терапии болезней органов дыхания

Фуллерены, группа специфических молекул, размером 0,3-0,8 нм, состоящих только из атомов углерода, которые образуют каркас из 12 пятиугольников и нескольких шестиугольников. Своим названием эти соединения обязаны инженеру и дизайнеру Р. Бакминстеру Фуллеру, чьи геодезические конструкции построены по этому принципу. Впервые фуллерены были синтезированы в 1985 Х. Крото, Хит. 0′ Брайен и Р. Смолли, а в 1992 их обнаружили в древних пластах земной коры, шунгите. С этих пор их условно подразделяют на искусственно синтезированные и шунгитовые. Открытие фуллеренов удостоино Нобелевской премии по химии за 1997 г. и стало одним из ярких научных достижений конца ХХ века. Наиболее полно изученный представитель семейства фуллеренов — фуллерен-60 (C₆₀), его называют иногда бакминстер-фуллерен, в котором углеродные атомы образуют многогранник, напоминающий футбольный мяч. Известны также фуллерены C₇₀ и C₈₄   [1,2,3].

Фуллерены обладают необычными химическими и физическими свойствами, такими как магнетизм и сверхпроводимость, а при высоком давлении С₆₀ становится твердым, как алмаз. В настоящее время установлено, что фуллерены могут являться основой для создания с другими химическими элементами очень многих соединений, которые в свою очередь могут быть использованы в качестве лекарств [3,4,5].

История применения шунгита в медицине, а значит и фуллеренов уходит в глубь веков и связана с такими известными историческими личностями, как: боярыня Ксения Романова; ее сыном, основоположником правящей в России династии М.Ф. Романовым; его внуком, царем Петром, лейб-медиком Блюментростом и другими [6].
В настоящее время разработкой направления использования фуллеренов в качестве лекарств, в России, занимается целый ряд исследовательских групп. Так,  в Петрозаводском государственном университете на кафедре госпитальной терапии фуллерены шунгита применяют в лечении ревматологических больных, на курсе инфекционных болезней ведется работа по оценке их антибактериального эффекта. В Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга на кафедре военно-полевой терапии и в Тульском НИИ новых медицинских технологий исследуют экранирующие от электромагнитных излучений эффекты шунгита, в Московском институте кардиологии им.  Алмазова — антиатеросклеротические, гипотензивные, спазмолитические свойства фуллеренов, их способность гасить избыточную активность перекисного окисления липидов, протекающего на мембранах клеток.   Параллельные исследования ведутся и за рубежом, но работы иностранных коллег касаются только биологических эффектов синтетических фуллеренов [2,7].

Широкий спектр биологических эффектов глобулярного углерода, возможность получения  водных растворов для энтерального и парэнтерального введения в организм человека- все это привлекает внимание врачей различных специальностей, в том числе и занимающихся терапией болезней органов дыхания (БОД). Действительно, БОД являются серьезная медико-социальная проблема здравоохранения России, в первую очередь из-за высокого уровня заболеваемости, инвалидности и смертности [8,9,10,11].  Эпидемиологическими исследованиями установлено, что более 25% больных ежедневно обращаются к врачам в связи с заболеваниями дыхательных путей, т. е. эта  патология имеет наибольшую распространенность, где 1/3 приходится на инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей (ИЗНОД), гетерогенную группу, которая включает пневмонию (П), острый бронхит, обострение хронических обструктивных заболеваний легких (ХОБЛ) и осложненные случаи гриппа. Последнее десятилетие регистрируется высокая, имеющая тенденцию к росту распространенность бронхолегочной патологии [9,10,12,13,14].

Бронхо-легочная система исключительно чувствительна к воздействию вредных агентов окружающей среды [15,16] по двум причинам: легкие имеют необыкновенно большой контакт с внешней средой, т.к. в среднем площадь их поверхности составляет примерно 500 м2 и это единственный орган, куда поступает весь   сердечный выброс, и, таким образом, циркулирующие агенты легко достигают легочного капиллярного ложа [17].

Загрязнение окружающей среды, возростающая антигенная нагрузка на организм человека, в условиях,  когда химическая мировая промышленность выбрасывает на рынок до 10 тысяч новых химических соединений в год, что объясняет рост заболеваемости  ИЗНОД, ухудшение качества питания жителей нашей страны, и как следствие нарушение ответных иммунных реакций при контакте с АГ, появление  антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов — все это требует поиска новых решений по лечению данной патологии. Развитие медицинских нанотехнологий, в том числе и применения при ИЗНОД фуллеренов открывает новые возможности в лечении и профилактики данной патологии [18,19,20].

В этиопатогенезе ИЗНОД выделяют следующие основные механизмы: внедрение инфекции в легочную ткань или оседание на слизистой бронхиального дерева химических веществ, вызывающих воспаление неинфекционной природы; снижение функции местной бронхопульмональной защиты; формирование на фоне бактериальной агрессии супрессии иммунного ответа; развитие под влиянием инфекции воспаления в альвеолах и распространение его через межальвеолярные поры на другие участки легких; повышение агрегации тромбоцитов; нарушения в системе микроциркуляции; активация перекисного окисления липидов (ПОЛ); выделение свободных радикалов, дестабилизирующих лизосомы и повреждающие легкие; нервно-трофические расстройства бронхов и легких [8,21,22,23].

Для понимания роли фуллеренов в патогенезе ИЗНОД представляется необходимым  остановиться на ряде звеньев этого процесса.

Исходное состояние слизистой оболочки бронхиального дерева, дистрофические и атрофические процессы в эпителии слизистых оболочек вызывают снижение его защитных, секреторных, абсорбционных функций. Нарушение слизистого барьера, мукоцилиарного транспорта, как механизма удаления бактериальных агентов во внешнюю среду из легких, создают благоприятные условия для развития бронхолегочной патологии [24,25,26].  Кроме того, эпителий дыхательных путей является метаболически активной тканью, которая наряду с продукцией слизи регулирует функцию гладких мышц через выработку субстанций релаксирующего и констриктивного действия [15].  Исследованиями также установлено, что дыхательный эпителий вовлечен в процессы пролиферации и дифференцировки бронхиальных тучных клеток и выброса медиаторов с противовоспалительными свойствами [27]. Нарушение эпителия дыхательных путей приводит к увеличению его проницаемости для антигенов, раздражению нервных окончаний и активации аксонального рефлекса, снижению выработки эпителий-релаксирующего фактора [28], снижению содержания мембраносвязанной нейропептидазы, инактивирующей тахикинины (29), увеличению образования продуктов липооксигеназного пути (лейкотриен В-4, продукты 15- липооксигеназного пути), которые рассматриваются в качестве факторов хемотаксиса и формирования воспалительной реакции [11,30].

Фуллерены имеют широкий спектр антибактериальной активности.  В работе Tsao N.et al. продемонстрировано бактерицидное действие карбоксифуллерена на двадцати бактериальных штаммах, включая Staphylococcus spp., Streptocоccus spp., Enterocоccus faecalis., Klebsiella pneumoniae, E. Cоli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi [31]. Кроме того, фуллерены могут быть использованы для борьбы с вирусными заболеваниями.     Так, известные противовирусные лекарственные средства, в основном, подавляют одну из специфических функций вируса. В работах Миллера Г.Г и Раснецова Л.Д. впервые была показана возможность воздействия одним соединением, производным фуллерена, сразу на две мишени: на протеазу и обратную транскриптазу ВИЧ, а также предложен способ ингибирования одновременно двух вирусов: ВИЧ и ЦМВ. В последнем случае ингибирование осуществлялось по механизму блокирования позднего структурного белка gВ ЦМВ [32,33].

Установлено, что различные типы антиоксидантов способны ослаблять ишемически-реперфузионное повреждение легких. В работе Lai и соавт. оценивали способность водорастворимого производного фуллерена С₆₀ — С₆₀(ONO₂)_7±2 — снижать выраженность ишемически-реперфузионного повреждения изолированных легких крысы [34]. Показано, что С₆₀(ONO₂)_7±2  обладает антиоксидантными свойствами [35,36,37,38] и способностью освобождать оксид азота [39,40,41], проявляя эффекты, подобные эффектам нитроглицерина. Экспериментальный протокол включал 10 мин стабилизации, 45 мин ишемии и 60 мин реперфузии. Легкие вентилировали газовой смесью, содержащей 95% О₂ и 5% СО₂. До и после ишемии регистрировали давление в легочной артерии (РЛА), давление в легочной вене (РЛВ), массу легких (W), легочное капиллярное давление и коэффициент фильтрации (КФ). Ишемия вызывала повышение РЛА, W и КФ в контроле, однако С₆₀(ONO₂)_7±2 ограничивал рост этих показателей, что рассматривали как ослабление ишемически-реперфузионного повреждения легких [37,40].

В результате клинико-иммунологических исследований [42,43,44,45,46] установлено, что у больных пневмонией на фоне бактериальной агрессии создаются условия для формирования синдрома вторичного иммунодефицита, подвергаются изменению местные механизмы иммунной защиты, нарушаются процессы кооперации  Т- и В -лимфоцитов, макрофагов, снижается синтез иммуноглобулинов, прежде всего секреторного иммуноглобулина класса А  лимфоцитами, происходят нарушения в регуляции  лимфоцитами метаболизма соединительной ткани [46,47,48,49], что важно в понимании развития пневмосклеротических процессов в легких на этапе разрешения   острого воспалительного процесса в легких [21,42,44,48]. У пациентов страдающих ХОБЛ также присутствуют нарушения иммунного ответа, характеризующиеся повышенным количеством нейтрофилов и Т- лимфоцитов (особенно CD-8) в различных частях легких. У некоторых пациентов может также наблюдаться увеличение числа эозинофилов, особенно при обострении [50,51].

Иммунодепрессия может быть связана не только с прямым поражением иммунных клеток, но и со способностью АГ активировать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [52,53,54].  Процессы ПОЛ имеют важное значение в саногенетических реакциях организма. ПОЛ, протекающее в биологических мембранах и контролируемое системой антиоксидантной защиты (АОЗ), является нормальным физиологическим процессом [42,55]. В период фагоцитоза происходит резкое усиление ПОЛ в результате выделения активированными нейтрофилами и макрофагами реактивных метаболитов кислорода, играющих важную роль во внутриклеточном уничтожении микроорганизмов [56,57,58,59]. При невозможности фагоцитировать чужеродный материал активные формы кислорода генерируются во внешнюю среду и способны повреждать здоровые ткани. В результате колебания уровня ПОЛ значительно изменяется микровязкость липидного бислоя и пассивная проницаемость мембран для ионов, т. е. фундаментальные — барьерные, каталитические, рецепторные свойства [42,56,60].

При недостатке АОЗ наступает гиперактивация ПОЛ и из механизма обеспечивающего оптимальное функционирование клеточных и внутриклеточных мембран и соответственно рецепторного аппарата клеток, ПОЛ превращается в механизм развития мембранной и клеточной патологии с последующим проявлением на уровне целого организма. В результате агрессии радикалов происходит резкое повышение активности фосфолипазы А-2, приводящее к высвобождению из клеточных мембран значительного количества арахидоновой кислоты с последующим метаболизмом ее до лейкотриенов [22,55,61,62,63,64].

Увеличение метаболизма арахидоновой кислоты, при интенсификации ПОЛ, приводит к нарушению баланса между насыщенными и полиненасыщенными жирными кислотами и как следствие к нарушению синтеза сурфактанта [22,61,65]. Продукты циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты способны подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов, выработку интерлейкина -2, индуцировать образование Т — супрессоров, а также вызывать бронхоспазм, усиление слизеобразования, нарушение транспорта мокроты, отек, клеточную инфильтрацию, нарушение функции сурфактанта. Все это влияет на скорость редукции воспалительного процесса [66]. В связи с этим заслуживают внимания данные о способности фуллеренов контролировать активность ПОЛ [34,67,68] и как следствие влиять на качество иммунного ответа.

Способность фуллеренов и их производных инактивировать свободные радикалы кислорода была описана в 1991 г., когда Krustic at al. в журнале «Science» характеризовали фуллерен С₆₀ как «губку, впитывающую свободные радикалы» [37,69]. Действительно, одна молекула фуллерена C₆₀ способна присоединять 34 метильных радикала. Антиоксидантная эффективность фуллеренов зависит от числа активных центров и расстояния между активными центрами и атомами-мишенями. Фуллерены способны эффективно захватывать и инактивировать как супероксиданион — радикал, так и гидроксильные радикалы in vivo и in vitro [35,70,71,72,73]. Кроме того, большинство фуллереновых соединений проявляет адъювантную активность, т. е. стимулирует IgG-ответ на совместное введение производного фуллерена с антигеном в физиологическом растворе. При этом  не обнаружено продукции специфических IgE-антител в ответ на введение конъюгатов фуллерена, а так же установлено, что употребление воды, содержащей водорастворимые соединения фуллеренов, приводит к снижению уровня гистамина в крови [1], а ее ингаляционное введение вызывает бронходилятацию [74].

Повышение агрегации тромбоцитов, нарушения в системе  микроциркуляции и нервно-трофические расстройства также являются важными звеньями патогенеза П., от которых во многом зависят и ее исходы.  Дело в том, что состояние легочного кровотока, способность подводить к зоне воспаления необходимые для поддержания тканевого гомеостаза вещества и выводить продукты метаболизма- все это факторы, серьезно влияющие на течение и исходы П. [7,22,44,52,56]. Анализ зависимости исходов П. от состояния капилярного кровотока показал, что у больных со сниженной микроциркуляцией, исходы П. в хронические неспецифические заболевания легких наблюдались достоверно чаще- в 34,6 %, в то время как при нормальном кровотоке — в 13,3% [75].

Данные литературы показывают, что фуллерены способны оказывать влияние на трофику тканей, состояние регенераторного потенциала, микроциркуляцию, через снижение избыточной активности ПОЛ [34,35,70] и высвобождение оксида азота [10,19,38], защищают нейроны от апоптоза, а препараты на основе фуллеренов предупреждают нарушение формирования долговременной памяти у млекопитающих, которые вызваны ингибитором синтеза белка [48,76,77].

Установлен эффект торможения пролиферации опухолевых клеток человека под воздействием фуллеренов [1], что может стать важным звеном профилактики онкопатологии, развивающейся у пациентов страдающих ХОБЛ.

Анализ литературы позволяет говорить о важном месте фуллеренов в терапии ИЗНОД, однако включение их в программы лечения данной патологии требует решения еще многих задач, таких как: определение зависимости доза-ответ, кратность введения, длительность лечения и ряда других. Исследования, направленные на получение ответов по этим вопросам помогут разработать новое направление в лечение ИЗНОД.

Список литературы:

1. Андриевский Г.В., Клочков В.К., Деревянченко Л.И. Токсична ли молекула фуллерена С 60?, или к вопросу: «какой свет будет дан фуллереновым нанотехнологиям — красный или все-таки зеленый?» Тезисы. Институт Терапии АМН Украины. Октябрь 2004 г.
2. Калинин Ю.К. Экологический потенциал шунгита. Материалы первой всероссийской научно-практической конференции (3-5 октября 2006 г.). «Шунгиты и безопасность жизнидеятельности человека». Петрозаводск 2007; 5-10.
3. Соколов В.И., Станкевич И.В. Фуллерены — новые аллотропные формы углерода: структура, электронное строение и химические свойства. Успехи химии 1993; 62 (5), 455.
4. Андриевский Г.В., Росляков А.Д., Клочков В.К., Буренин И.С., Валуева И.М., Полянская Н.И., Борисова Л.М. Антиоксиданты нового поколения на основе молекулярно-колоидных растворов фуллеренов в воде. 6-ая международная конференция «Биоантиоксодант». Москва 16-19 апреля 2002 г; 36-37.
5. Раснецов Л.Д. Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций. RU 2236852, C 1 27.09.2004.
6. Кубраков Д.В. Как раскрыли тайну карельского шунгита. Комсомольская правда 2005; 11-18.
7. Сыренский А.В., Галагудза М.М., Егорова Е.И. Предпосылки к изучению сердечно- сосудистых эффектов производных фуллерена. Артериальная гипертензия 2004; 10 (3): 1-7.
8. Воробьев Л. П., Бусаров Г.А. Факторы влияющие на исходы острой пневмонии. Пульмонология 1997; 1: 18-24.
9. Новиков Ю.К. Современные подходы к лечению пневмоний. Русский медицинский журнал 2002; 10 (5): 251-254.
10. Юлдашев К.Ю., Камилов М.К., Махмудова З.У., Ирмухамедов Р.А. Эритроцитарные фосфолипиды, гемоккоагуляция и состояние микроциркуляции у больных острой пневмонией. Клин. мед. 1987; 3: 45-48.
11. Wolff D.J., Papoiu A.P., Mialkowski K. et al. Inhibition of nitric oxide synthase isoforms by tris-malonyl- C₆₀-fullerene adducts. Arch. Biochem. Biophys. 2000; 378 (2): 216-223.
12. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Тяжелая внебольничная пневмония. Русский медицинский журнал 2001; 9 (5): 177-181.
13. Лаптев В.Я., Домникова Н.П., Горбунов Н.А. Рентгенологические особенности назокомиальных пневмоний. Пульмонология 1999; 4: 31-35.
14. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев В.С., Галявин А.С. Клиническая физиология. Москва » ГЭОТАР-МЕД» 2001; 1: 372-379.
15. Hozumi Yamada., Viktor V. Damiano., Ai-Ling., Ms. David R. Meranze., James Glasgov., William R. Abrams., George Weinbaum. Comparative pulmonary toxicity of various suluble found urban particulate dust. The American journal of patholоgy 1982; 109 (2): 145-156.
16. Lee Y.T., Chiang L.Y., Chen W.J., Hsu H.C. Water-soluble hexasulfobutyl[60]fullerene inhibit low-density lipoprotein oxidation in aqueous and lipophilic phases. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000; 224 (2): 69-75.
17. Доршакова Н.В. Качество окружающей среды и здоровье человека в условиях Севера. Петрозаводск 1997.
18. Матюхин С.И., Фроленков К.Ю. Участие молекул буферного газа в процессе образования фуллеренов. Известия ОрелГТУ «Естественные науки» 2003. 1-2: 68-70.
19. Kroto H., Heath S., O’ Brien S., Curl R., Smalley R. C₆₀, Bucminsterfulleren. Nature 1985; 318, 162.
20. Krustic P.J, Wasserman E, Keizer P.N. et al. Radical reactions of C₆₀. Science 1991; 254: 1183-1185.
21. Караулов А.В., Марциновски В.Ю., Хваталин И.В., Хроменков Ю.И., Плахов И. В., Тагирова А К., Огарков В.И. Некоторые аспекты иммуномоделирующей терапии больных затяжной пневмонией в период реконвалесценции. Тер. архив 1986; 4: 113-117.
22. Проворотов В.М, Бузуртанов В.И. Сравнительная оценка состояния сурфактантной системы при пневмонии и раке легкого. Пульмонология 1996; 1: 32-34.
23. Чиркин А.А., Окороков А.Н., Гончарик И.И. Диагностический справочник терапевта. Минск. Беларусь 1993; 61-66.
24. Путов Н.В., Симбирцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии. Вестник РАМН 1998; 1: 34-38.
25. Раков А.Л., Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Цилиарная активность мерцательного эпителия у больных с инфекцией нижних дыхательных путей (пневмонией и острым бронхитом). Пульмонология 2001; 1: 57-62.
26. Скулачев В.П. Н2О2-сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма. Пульмонология 2000; 2: 6-9.
27. Blace R. E., Sazawal S. Zinc and childhood infections disease morbidity and mortality Br. J. Nutr. 2001; 85 (2) 125-129.
28. Gao Y., Vanhoutte D. M. Epithelium acts as a modulator and a diffusion barrier in the responses of canine airway smooth muscle. J. Physiol. 1989; 257: 240- 251.
29. Nowak D, Zieba M, Zawiasa D, Rozniecki J, Krol M. Changes of serum concentration of lipid peroxidation products in patients with pneumonia. Monaldi Arch. Chest Dis. 1996; 51 (3): 188-193.
30. Невзорова В.А., Елисеева Е.В., Зуга М.В., Протопопова М.Ю., Гельцер Б.И. Нитрооксидермические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы. Тер. архив 1998; 3: 13-18.
31. Tsao N., Luh T.Y., Chou C. K., Chou C.K., Wu J. J., Liu C.C., Lei H.Y. In vitro action of carboxyfullerene. J. Antimicrobal Chemother. 2002; 49: 641-649.
32. Миллер Г.Г., Кущ А.А., Романова В.С. Средство для ингибирования ВИЧ и ЦМВ — инфекций и способ их ингибирования. RU 2196602, С 1, 20.01.2003.
33. Русаков И.В., Мухамбетов Л.Х., Пиртахия Н.В., Коганова З.И. Оценка опасности промышленных отходов, содержащих тяжелые металлы. Гигиена и санитария 1998; 4: 27-29.
34. Chen J.R., Weng C.N., Ho T. J., Chang I.C., Lai S.S. Identification of the copper- zinc superoxide dismutase activity in micoplasma hyopneumoniae. Vet. Microbiol. 2000; May 11, 73 (4): 301-310.
35. Харьков А.С., Чесникова А.И., Гайдар Е.Н., Зинькович С.А., Беловолова Р.А., Дзюба М.Н. Справочник пульмонолога. Ростов на Дону «Феникс» 2000; 8-45.
36. Tykhomyrov A.O., Nedzvetsky V.S., Klochkov V.K., Andrievsky G.V.. Nanostructures of hydrated C₆₀ fullerene (C₆₀HyFn) protect rat brain against alcohol impact and attenuate behavioral impairments of alcoholized animals. Toxicology 2008; 246 (2-3): 158-165.
37. Lai H.S., Chen Y., Chen W.J. et al. Free radical scavenging activity of fullerenol on grafts after small bowel transplantation in dogs. Transplant. Proc. 2000; 32 (6): 1272-1274.
38. Lai H.S., Chen W.J., Chiang L.Y. Free radical scavenging activity of fullerenol on the ischemia-reperfusion intestine in dogs. World J. Surg. 2000; 24 (4): 450-454.
39. Lai Y.L., Murugan P., Hwang K.C. Fullerene derivative attenuates ischemia-reperfusion-induced lung injury. Life Sci. 2003; 72 (11): 1271-1278.
40. Sigal O.L., Becker K.L. Arachidonic acid is — lipoxygenase and airway epithelium. Am. Rew. Respir. Dis. 1988; 138, 6 (2): 35-40.
41. Yang D.Y., Wang M.F., Chen I.L. et al. Systemic administration of water-soluble hexasulfonated C₆₀ (FC4S) reduces cerebral ischemia-induced infarct volume in gerbils. Neurosci Lett. 2001; 311 (2): 121-124.
42. Гембицкий Е.В, Новоженов В.Г. Принципы и методы современной патогенетической терапии острой пневмонии. Клин. мед 1994; 5: 7-12.
43. Малышенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией. Русский медицинский журнал 2002; 10 (21): 973-977.
44. Михайленко А.А., Покровский В.И. Вторичная иммунная недостаточность. Тер. ахив 1998; 11: 5-9.
45. Новоженов В.Г., Горлика Н.К., Коломоец Н.М., Козлов И.Г., Ориска З.П. Иммунорегулирующее действие лимфоцитов больных пневмонией на функции фибробластов. Пульмонология 1995; 3: 84-88.
46. Сильвестров В.И., Караулов А.В., Марциновски В.Ю., Хваталин И.В., Титов В. И., Огарков В.И. Особенности лечения острой пневмонии в пожилом и старческом возрасте. Тер. архив 1984; 9: 20-24.
47. Караулов А.В. Клиническая иммунология. Мед. иформ. агенство. Москва 1999; 114-144.
48. Новоженов В.Г., Гембицкий Е.В. Пневмонии у молодых мужчин в экстремальных условиях. Клин. мед. 1998; 3: 18-20.
49. Airide A. I. Serial copper and ceruloplasmin levels in African newborns with emphasis on the sick and stable preterm infat and their antioxidant capacities. Early Hum. Dev. 1998; 52 (3): 199-210.
50. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. Москва. Издательство «Атмосфера» 2003; 11-47.
51. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей. Пульмонология 1999; 2: 6-9.
52. Нурмуханбетов Е.П., Кащеева А.И., Иксымбаев Ж.С. Индукция кадмием ПОЛ в тканях белых крыс и ее профилактика аскорбиновой кислотой. Гигиена питания 1989; 3: 77-78.
53. Ledwozyw A., Stolarczyk H. The involvement of polymorphonuclear leukocytes in the pathogenesis of bronchopneumonia in calves. I. Activated granulocyte induced lipid peroxidation in red blood cells. Acta Vet. Hung. 1991; 39 (3-4): 175-185.
54. Satoh M., Matsuo K., Kiriya H. et al. Inhibitory effect of a fullerene derivative, monomalonic acid C₆₀, on nitric oxide-dependent relaxation of aortic smooth muscle. Gen. Pharmacol. 1997; 29 (3): 345-351.
55. Дремина Е.С., Шаров В.С., Владимиров Ю.А. Определение антиоксидантной активности биологических и лекарственных препаратов. Методологические аспекты. Пульмонология 1995; 1: 73-75.
56. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии. Пульмонология 2000; 3: 10-18.
57. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды. Вестник РАМН 2001; 6: 45-51.
58. Коган А.Х., Даниляк И.Г., Стремоухов А.А. Реакция генерации активных форм кислорода лейкоцитами на гистамин при различных формах тяжести обострения бронхиальной астмы. Пульмонология 1995; 1: 30-33.
59. Bouhafs R.K., Jarstrand C. Lipid peroxidation of lung surfactant by bacteria. Lung. 1999; 177 (2) :101-105.
60. Ландышев С.Ю. Факторы риска и молекулярно-клеточные механизмы затяжного течения пневмонии. Тер. архив 1998; 3: 41-44.
61. Проворотов В.М., Семенкова Г.Г., Великая О.В., Никитина Н.Н. Динамика клинических проявлений и активности ферментов в бронхиальном смыве при лечении больных затяжной пневмонией с применением энтеросорбента. Пульмонология 1997; 1: 32-35.
62. Чернеховская Н.Е., Ярема И.В., Вторенко В.И., Шушло В.К., Андреев В.Г., Черепянцев Д.П., Федченко Г.Г. Интрабронхиальная лимфотропная терапия абсцедирующей пневмонии. Пульмонология 2000; 3: 41-43.
63. Chueh S.C, Lai M.K, Lee M.S. et al. Decrease of free radical level in organ perfusate by a novel water-soluble carbon-sixty, hexa (sulfobutyl) fullerenes. Transplant. Proc. 1999; 31 (5): 1976-7.
64. Galland L. Magnesium. J. Cell. Physiol. 1988; 7 (5-6): 290-299.
65. Stanley S. Tai., Chi-Jen Lee., Ruth E. Winter. Hemin utilization is related to virulence of streptococcus pneumoniae. Infection and immunity 1993; 9: 5401-5405.
66. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Галактионова Л.Н., Ельчанникова С.А., Колодезная И.Л., Кореняк Н.А. Оксидантный и антиоксидантный статус больных хроническим бронхитом и пневмонией. Пульмонология 2002; 4: 37-40.
67. Lin AMY, Fang S.F., Lin S.Z. et al. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. Neurosci Res. 2002; 43 (4): 317-321.
68. Mahalanabis D., Chowdhury a Jana S. et al. Zinc supplementation as adjunct therapy in children with mecsles accompanied by pneumonia a double- blind randomized controlled trial. Am .J. Clin. Nutr. 2002; 76 (3): 604-607.
69. Онищенко Е.Н. Фуллерены как антиоксиданты. Бюллетень ПерсТ 2002. 22: 1.
70. Bowry V.W, Stocker R. Tocopherol-mediated peroxidation: the prooxidant effect of vitamin E on the radical-initiated oxidation of human low-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc. 1993; 115: 6029-6044.
71. Huang S.S., Mashino T., Mochizuki M. et al. Effect of hexasulfobutylated C₆₀ on the isolated aortic ring of guinea pig. Pharmacology 2000; 64: 91-97.
72. Lai Y.L., Murugan P., Hwang K.C. Fullerene derivative attenuates ischemia-reperfusion-induced lung injury. Life Sci. 2003; 72 (11): 1271-1278.
73. Lu L.H., Lee Y.T., Chen H.W. et al The possible mechanisms of the antiproliferative effect of fullerenol, polyhydroxylated C₆₀, on vascular smooth muscle cells. Br. J. Pharmacol. 1998; 123 (6): 1097-1102.
74. Ширинкин С.В. Применение шунгитового фуллереноподобного углерода в терапии бронхообструктивного синдрома. Материалы первой всероссийской научно-практической конференции (3-5 октября 2006 г.). «Шунгиты и безопасность жизнидеятельности человека». Петрозаводск 2007. 45-47.
75. Руссу В.Г. О роли легочного кровообращения в системе защитных механизмов легких и патогенезе пневмонии. Педиатрия 1981; 1: 14-16.
76. Онищенко Е.Н. Фуллерены помогут восстановить нарушения памяти. Бюллетень ПерсТ 2002; 22: 2.
77. Huang S.S., Tsai S.K., Chih C.L. et al. Neuroprotective effect of hexasulfobutylated C₆₀ on rats subjected to focal cerebral ischemia. Free Radic. Biol. Med. 2001; 30 (6): 643-649.